自適應設計和方案中的可調元素

有臨
2021.07.01
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自適應設計(Adaptive Design),是臨床試驗方案設計理念的一個流派。與經典設計相比,自適應設計容許方案設計者在方案中預設可調的元素(樣本,對照組等),根據試驗中獲取的數據作為新信息來確定這些可調元素在本試驗中的最終值。從統計理論上說,自適應設計是貝葉斯方法(Bayesian Methods)在臨床方案設計中的應用---用后驗概率(post distribution)來修正原先預設的概率。


自適應設計比經典設計方法更加復雜,實施也需更多的協調,最后結果解釋也費勁。但其優勢也是明顯的:第一,對試驗中的預設條件的認識不完全,比如是根據文獻報道的試驗,條件與受試人群與當下要做的試驗不盡相同;如果用經典的方案設計,要一步一步分列幾個試驗;自適應設計容許一個試驗進程中根據收集到的新信息對方案中事先設定的可調元素進行修改;這樣方案寫作時更具靈活性;第二,時間資源也得到充分運用。


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原本在方案中要確定的元素在自適應設計中可暫不確定,這些元素常見的有哪些?


  • 第一,樣本量。一般指增加樣本量。減少樣本量的自適應設計有個專有名稱:成組序列設計(Group Sequential Design)。


  • 第二,對照組:包括有多少個比較組,用空白對照還是活性對照,要不要在試驗中途再加組。


  • 第三,置信區間

    置信區間分上限與下限。試驗中途超出上限,比計劃提早發現了有效。通常會討論后讓試驗繼續進行, 因而有調方案中置信區間上限的自適應。參閱David L. Demets and K.K. Gordon Lan: Interim Analysis:The Alpha Spending Function Approach。


  • 第四,一期試驗中的給藥頻率,比如QD,還是BID,可以在方案中事先設置兩組,以后據DLT,PK參數,其他AE發生情況作選擇調整。


對于多組拓展,各組分別標識,比如用生物標記物(Biomark)。標識的組可據試驗反應率,決定是否在初步拓展后進一步拓展。


其它可調元素包括適應癥人群。通常在早期探索性試驗中,除了目標適應癥人群,還可以加開或納入目標或非目標其它適應癥人群以初步觀察療效。還可以在試驗中途重新分配受試者用藥組別,避免受試者過長時間在空白或無效/低效的試驗組中。


自適應設計需要在試驗中途看一下數據更新情況與可調元素相關的信息,中期分析常是自適應設計的重要一環,特別在時間長的確認性試驗中。到哪個結點(多少例病人,發生多少次關注事件)進行中期分析,要做幾次中期分析,均需在設計中明確。中期分析分為揭盲與不揭盲。不揭盲的話,只對主要終點數值合起來重算variance,算得新的variance后再重新估算樣本量。這種中期分析不揭盲,不做統計推論,也無所謂統計學懲罰,或常說的alpha折損或調整。但如果要揭盲,對終點在中期分析時就做統計推論,那就要依據一定的規則或alpha調整函數(alpha spending function)來調alpha。見下圖:Pock-like,O’Brien-Flemiing-like 是兩種調節alpha的代表,其他是Alpha spending函數(PF)在不同設設置(b=0.4,0.69,…, 1.0,1.8,3.3)情境下的圖示。


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由于需要中途審閱數據,如何預防由此引發的偏倚也要考慮。設立獨立數據監察委員會(IDMC),監察評估工作獨立于中期分析工作人員之外是預防偏倚的好辦法。


盡管自適應設計有諸多復雜的方面,但它的確能賦予設計靈活性,提高效率,縮短試驗時間,甚至增加統計效能,并有益受試者而得到推廣應用。


參考文獻:

1.Interim Analysis:The Alpha Spending Function Approach:Statistics in Medicine Vol. 13, 1341-1352 David L. DeMets and K.K. Gorden Lan

2.Adaptive Designs for Clinical Trials for Drugs and Biologicals Guidance for Industry November 2019 Biostatistics FDA CDER CBER

3.藥物臨床試驗適應性設計指導原則(試行)(2021年第6號)