枳實飲|治療阿爾茲海默癥的新藥獲批的爭議焦點到底是什么?

有臨
2021.08.06
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最近FDA基于加快審批(Accelerated Approval )的政策,批準了的Aducanumab(商品名:Aduhelm,中文名:阿杜卡瑪單抗)用于治療阿爾茲海默癥(Alzheimer’s disease,簡稱AD),在國內外業界引起熱烈的爭議。尤其該批準是在大多數專家對該藥物的有效性持負面或保守意見的情況下通過的,因此被認為是“FDA史上最具爭議的決定之一”。FDA在有關的公告中承認是“在數據不明確的情況下做出監管決策”,但強調他們已“仔細梳理檢查了臨床試驗結果,征求了外周和中樞神經系統藥物咨詢委員會的意見,聽取了患者社區的意見,并審查了所有相關數據”。指出“以加快審批的途徑通過,旨在為患有嚴重疾病的患者提供早期獲得潛在有價值的療法的途徑,這些患者的需求未得到滿足,并且盡管該益處存在一些剩余的不確定性,但仍期望獲得臨床益處”。


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從FDA的公告中,我們可以看到Aduhelm的獲批是因為有可能提供“潛在有價值”的療法,而并不是因為受試者在臨床試驗中真正的獲益。恰恰相反,在該藥的兩項III期臨床試驗過程中,因為第三方獨立數據監測委員會對數據全面分析后,認為該藥對于阿爾茨海默癥以及疾病早期輕度認知功能損傷沒有改善作用,做出了終止試驗決定。這在當時同樣引起業界的轟動,與這次爭議不同的是一片“哀鳴”聲:超過99%的研發藥物用于治療AD都沒有成功。


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AD,是老年失智最常見的一種情況。它是一種不可逆轉的漸進性腦部疾病,會慢慢破壞記憶和思維能力,并最終破壞執行最簡單任務的能力。AD在人類疾病譜上的記載已超過百年,在病理觀察上可以看到患者大腦中的變化,很大程度上與淀粉樣斑塊、神經原纖維纏結和大腦中神經元連接的喪失有關??茖W家們做了大量的研究試圖找出導致疾病的罪魁禍首,從基因到蛋白,從內源性神經細胞改變到外部的病毒細菌感染,但它的病因至今不明。目前認為遺傳風險較高的是攜帶APOE4基因型,除此之外,陸續不斷發現還有其他的基因型也與AD發生有關,已報道的基因型就有20多個。其他比較多被認可的致病的假說還有:膽堿能假說、淀粉樣蛋白假說、Tau 蛋白假說、炎癥假說等。然而直到現在,依據各種假說所研制的藥物均未取得成功。如:多奈哌齊(Donepezil,商品名:Aricept,安理申),是一種基于膽堿能假說研制出來的用于治療AD的藥物,臨床上可以有限地改善患者的心理機能和功能,但,并未觀察到患者的病程發生了改變。而Aduhelm是基于淀粉樣蛋白假說研制的藥物,在臨床試驗中觀察到藥物以劑量和時間依賴性方式一致,顯著地降低了大腦中淀粉樣蛋白斑塊的水平。但如前所述,該藥的兩項III期臨床試驗中并未觀察到受試者明確的臨床獲益,反而有腦腫脹或出血的風險。因此產生的爭議焦點是大腦中淀粉樣蛋白斑塊的減少能否作為治療AD的替代終點(Surrogate endpoint),FDA是否因此降低了通過標準?


替代終點是在藥品監管機構試行加速藥品批準計劃,以允許提前批準藥物用于治療嚴重疾病,從而滿足醫療亟需的情形下,應運而生的一個概念。它是指那些能夠替代臨床終點,反映和預測臨床終點變化的一些指標,如:某些特定的生命體征、實驗室檢測指標、影像學數據,或其他被認為與確定的臨床益處相關生物標志物等。在開展的新藥臨床試驗中,通常使用臨床終點(clinical endpoints)作為藥物有效性的評價指標,它們是一些反映患者感受、功能、存活特點或變量等臨床上用于衡量治療效果的指針。但有些臨床終點指標的獲得需要有較長時間的治療過程。比如,研發抗癌藥物的主要目的為基于死亡事件的終點(如總生存率OS)的臨床終點的觀察,但在一些瘤種中,由于生存期越來越長,還有后續治療的影響,觀察到臨床終點可能會需要很多年。一個可能有效的藥物延遲獲批,將不利于那些患有嚴重疾病急需要醫藥治療的人群。而相應的,基于腫瘤測量的替代終點,如客觀緩解率(objective response,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、緩解持續時間(duration of response,DOR)、無進展生存期(progression free survival,PFS)等指標,也可以預測到臨床終點的變化,并且可以縮短臨床觀察的時間。因此,現在的抗腫瘤藥物研發中,這些指標就成為臨床試驗的替代終點。在新藥的申報資料中,這些替代終點就可以作為臨床有益的證據供藥品監管部門加快審批,使得新藥盡早應用于臨床治療。


與患有腫瘤疾病相似又不同的是,在確診AD后,患者可以存活4-8年,會隨著時間的推移逐漸失去記憶和認知功能。在《阿爾茨海默病創新藥物臨床試驗中國專家共識》中,評價AD的試驗藥物療效的主要指標和重要依據的臨床終點包括:臨床癥狀、認知水平、日常生活能力等。而對AD以生物標記物為替代終點持有保守的態度,認為“生物標記物與疾病和療效之間符合某種相關性,需要更多有效性和特異性驗證”。因此,如果可以用生物標志物為替代指標進行AD藥物的研發,無疑將會有更多的針對AD的新藥供臨床治療。但什么樣的替代終點才是符合反映臨床效益指標的條件呢?


一個合格的替代終點指標必須首先滿足與真正的臨床終點指標有因果關系,它們之間呈高度相關性,并且可以用于預測疾病結局。同時,替代指標可以完全解釋由治療引起的臨床結局變化的凈效應。例如藥物研發中:糖化血紅蛋白值是糖尿病的替代指標,血尿酸水平是痛風的替代指標,等。阿杜卡瑪單抗借助“β淀粉樣蛋白減少”作為替代終點上市,會不會在接下來的IV期臨床試驗中證明其治療效果,從而使得“β淀粉樣蛋白”成為研發治療AD藥物的靶點?只能拭目以待了。


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